目前，清洗的方式主要有3种：

• 手工清洗，清洗对象：设备部件、模具、容器器皿、工具；   

• 在位清洗（CIP），清洗对象：罐系统与管路系统、发酵罐、提取罐、输送管路、冻干机等；

• 清洗机清洗，清洗对象：实验室各类容器、器皿，如PP桶、玻璃瓶、不锈钢桶、实验玻璃器皿等，以及各类工器具，如灌装泵、陶瓷泵、灌装管道、灌装针、胶塞料斗、粉斗、螺杆、软管等。

与手工清洗相比，GMP清洗机更稳定，更安全、清洁过程和工艺可验证、可记录和可追溯，功能更多，如灭菌和干燥，减少二次污染的机会。

• 确认需要清洗对象类型和污染物的类型； 

• 清洗对象的外形，尺寸，清洗安装方式；

• 通过风险评估来确定表面污染物的种类、溶解性、毒性、残留限度等。

根据污染物特性，确定清洗清洗剂类型；如何确认清洗剂：

• a.通过公司实验室测试，调配出初步的清洗剂方案；  

• b.根据厂家原来手工清洗的工艺，确认清洗剂的类型；

• c.通过清洗剂生产厂家配合，让清洗剂厂家给出清洗剂方案，自己公司做效果验证；

选择清洗剂需要注意的几个原则：

• a.易冲洗且低泡，清洗后无残留，无毒；

• b.不腐蚀设备，安全、无危害性；

• c.经济实惠；对环境无冲击；本身非常容易去除；  

• d.组成简单，成分确切，容易对清 洗剂残留进行检测和验证。

根据需要清洗对象类型，确定设备的水流量； 

• 确定清洗对象的形状、尺寸，根据装载量和覆盖率，设计清洗架的样式，初步判断，清洗时喷嘴类型，确定清洗架喷水量；

• 根据清洗架，确定设备内腔尺寸，根据覆盖率，设计喷射臂和喷淋球的种类和数量，确定喷淋球和喷射臂的水量。   

流量参数：根据出水量的大小计算。每个孔的平均水流速度✖孔的数量✖孔面积➗损耗（90%）=水流量

扬程参数：根据喷口的个数，经验值；

扬程参数：根据喷淋球的个数，经验值；

其他考虑的参数：卫生级标准，粗糙度（0.6um以下），死角，L/D值(ASME-BPE对L/D 建议值小于或等于 2 )，承受温度，频率调节，材质，等等，都要符合规范要求。    

管路设计、焊接和安装   管路材料选择：

•  a.确定管路外径和壁厚的标准：ISO、ASME-BPE、3A、JIS，等 ;

• b.保证各路管路的水压可控；

• c.管的材质:SUS316L和粗糙度（0.6um以下）;

• d.管道连接方式：焊接，卡箍，螺丝，等等；

• e.管道酸洗钝化，电抛光；

• f.管路加工：尽量采用自动焊，且至少80%以上焊接部分需自动焊，允许20%以下的管路手动焊，并做好焊接记录。

• g.手动焊接，需全检，自动焊20%抽检；

控制阀门选择； 常用阀门种类,隔膜阀、蝶阀、球阀，取样阀，止回阀、闸阀、截止阀、疏水阀、罐底阀，等等；

阀门的特点：隔膜阀必须考虑以下几个方面：

• a、隔膜片 — 最关键的部分

• b、阀体材料—与介质有关系

• c、是否带限位器装置—保护隔膜片

• d、能否及时地发现隔膜阀内漏

• e、控制方式—手动/气动，是否带信号反馈

• f、隔膜阀材质伪命题，“铸造316L”

  
  

蝶阀必须考虑以下几个方面：

• a、阀板 — 最关键的部分

• b、阀体材料—与介质有关系

• c、是否带限位器装置—保护隔膜片

• d、控制方式—手动/气动，是否带信号反馈 

• e、材质伪命题，“铸造316L”  

  
  

球阀：

• 密封性能好，但是球阀的调节能力较差，不宜用作流量调节。

• 结构上存在缺陷，在使用过程中存在液体滞留的现象。  故球阀不宜使用在清洗机中，但如果温度过高， 如121°蒸汽灭菌，为了保证安全，法规允许使用球阀。

• 材质伪命题，“铸造316L”

  
  

检测仪表： GMP清洗机的检测仪表主要有温度传感器、水压传感器、液位传感器、电导率仪、流量开关、压差开关、蒸气压力传感器、PH值检测仪，等等。 

所有与介质接触的仪器仪表，均应选用卫生型设计的仪表，采用卡接形式，能耐酸、碱，并能耐受150 ℃高温，不会对介质产生二次污染，与物料直接接触的材质选用316L，仪表接头符合2D设计要求，满足系统灭菌需求。 

清洗流程包括：预洗—清洗—冲洗—漂洗（—灭菌）—干燥；

• 预洗：用纯化水对清洗对象脏物进行润湿和浸泡，为下一道工序做准备，预洗时间是3～5 min，用常温或70 ℃的热水来洗；

• 清洗：清洗效果由四大因素决定：清洗剂、机械力、时间、温度。用清洗剂和机械力对脏物进行分解、融化或者剥离，为下一道工序做准备，清洗时间一般根据清洗对象而确定，用40度或70℃的热水，洗涤通常用时5～10 min，一般3次左右；

• 冲洗：用纯化水对清洗后器具上的脏污物或者清洗剂进行冲洗，主要是机械力的作用和水稀释；

• 漂洗：用注射水对设备和清洗物品系统的终端清洗，以确保设备不会影响下一批次的产品清洗质量，通常用时5～10 min，最终以电导率测试合格标准，一般为3-5uS/cm。

• 灭菌：此工序不是必须的，根据清洗的对象是否需要灭菌来确定，一般采用蒸汽灭菌或者VHP灭菌，但是VHP灭菌，是在烘干的下一道工序进行；同时，还能防止清洗机内微生物的滋生。

• 烘干：保证清洗对象、管道和内腔干燥，防止细菌滋生，以确保设备不会影响下一批次的产品清洗质量，通常用时30 min，灭菌比较彻底，一定程度上，可以防止生物膜的滋生。

实时监控系统运行状态，GMP清洗机具备工艺流程、自检、互锁、报警、参数实时打印、存储、历史曲线、历史数据、操作记录、审计追踪、电子签名、电子报告，等等，保障操作人员和设备的安全，并且保障操作和清洗的对象的溯源性。

清洗机验证内容主要包括：喷淋覆盖率验证、清洁效果验证、确立取水样方法并验证。

喷淋覆盖率验证：

• 通常采用核黄素均匀喷涂在内腔和清洗物品内外表面，核黄素的配制浓度一般为0.1～0.3 g/L，并用紫外线灯检查，核黄素对365 nm高强度紫外线非常敏感，主要是核黄素的荧光反应，能激发出核黄素强烈的黄绿色荧光，然后进行设备运行，再用紫外灯检查；

• 核黄素紫外灯检查，是用来测试喷淋的覆盖率，检测清洗设计上是否有死角，但不能证明清洁效果。

清洁效果验证：最重要的一项验证。

• 用于检测实际清洁的效果， 一般在实际的安装环境下进行，装载实际要清洗的物品，此时物品表面带有需要清洗的脏物；或者带有进行挑战性测试的脏物，如内毒素。

• 在清洁效果验证过程中，还包括对清洁配方工艺的确认。因此，验证实施前需要起草清洗流程。  

确立取水样方法

• 通常是在注射水漂洗的排水阶段，通过清洗机管道 

• 取样口收集终淋水水样，并进行送检检验。此时取样水为整个清洗程序的最终“产物”，能够代表整个清洗后关键参数的水平， 如清洗残留量、内毒素、电导率、pH值、TOC等。

确认检测项目并建立清洁标准

电导率和pH值：主要作用：（1）衡量清洗剂 （如NaOH或其他可电离的化学试剂）残留情况；（2） 衡量一些盐溶液（如一些配置的缓冲液）的残留情 况。一般参考药典中的水质标准，电导率值设定其上限值在3～5 μS/cm之间，pH值标准与最终漂洗工艺用水一致，如注射水pH值在5.0～7.0之间。

TOC残留：参考药典中相应的最终漂洗工艺用水质量标准，TOC＜0.5 mg/L。

细菌内毒素：若最终漂洗工艺用水为注射用水的话，注射用水细菌内毒素要求＜0.25 EU/mL（Endotoxin Unit/mL）。

微生物限度：根据最终漂洗工艺用水的选择，注射用水的微生物限度≤10 个/ mL;而纯化水的微生物限度则≤100 个/mL。

代表性容器具及取样点的选取：清洗机每次清洗的物品可能会很多，清洗的 难易程度不同，一般不建议对每一个物品都取样检测，可选取有代表性的容器具进行取样检测。

代表性的容器具选取原则：

• （1）结构复杂的容器具，内部结构复杂、外表面结构复杂；

• （2）对产品质量影响较大的；

• （3）装载架上清洗效果比较差的，如管道最远端；

• （4）相同材质不同规格的容器具选 取最大或最小的；

• （5）材质：接触相同污物的不锈钢表面和PP材质的容器具比较，PP材质更容易积累污 物；

• （6）表面形态：镜面相比于其他表面状态更容易 清洗，应选取表面粗糙度大者。

取样点及取样方式的选取：挑选可能不易清洁的角落、管路连接处及有歧 管或岔管处、管径由小变大处（或特殊的由大变小处）、容易吸附残留物的部位（如内表面不光滑处等）进行擦拭取样。设备预留的取样口取样最终漂洗水。 

微生物限度样品使用经灭菌的玻璃试管和生理盐水存放；TOC样品使用TOC瓶 和注射用水存放；TOC和微生物限度检测均需准备空白对照，分别使用注射用水和生理盐水加入取样用的棉签，内毒素标准品也需要在配制完成后取样作为对照品。

确立清洗方案：验证之前预设置预洗、清洗、冲洗、漂洗以及干燥的时间和温度，根据最终的检测结果来确认这些参数是否合适。 通常不同的清洗物品可以做成不同的清洗配 方，并根据清洗物品标记程序名称。同时，也要依据清洗物品和所接触残留物来确定清洗剂，一般常用0.1～0.5 mol/L的氢氧化钠溶液作为清洗剂，但最 终还是要根据将

要去除的残留物选择合适的清洗剂。清洗剂选用原则：

不腐蚀设备；安全、无危害性；经济实惠；对环境无冲击；无毒；有效去除微生物；本身非 常容易去除且低泡；组成简单，成分确切，容易对清 洗剂残留进行检测和验证。

经验提示：在漂洗水中可能还有TOC的存在，因为TOC晚于导电离子物质被冲洗出来。因此，在确定清洗程序时，在电导率合格的基础上，再添加一 步工艺用水的清洗是有必要的。

目前，根据清洗机在药厂的实际验证情况和验证时间，通常通过预洗、清洗剂清洗、冲洗、漂洗2～ 3次就能够达到满意的清洗效果。

其他部分验证：

• 水平管道的角度是否符合2°倾角设计，用角度尺进行测量

• 设备内部是否有积水、生锈腐蚀现象；

• 内窥镜检查管道焊接处，是否符合焊接标准；

• 管道是否进行酸洗钝化，是否钝化均匀。

• 整体设备是否与方案图 P&ID DQ IQ OQ  FS HDS SDS 等文件中的每一条相符合。